酰胺及腈類化合物是重要的基本化學(xué)品，被廣泛應(yīng)用在材料、農(nóng)藥、醫(yī)藥、生命等領(lǐng)域中。在藥物化學(xué)工業(yè)中，酰胺鍵的構(gòu)建是應(yīng)用最為廣泛的化學(xué)反應(yīng)，約占總反應(yīng)類型數(shù)的25%。長(zhǎng)期以來(lái)，發(fā)展高效的酰胺合成方法一直是合成化學(xué)的主要目標(biāo)之一。2007年美國(guó)化學(xué)會(huì)綠色化學(xué)研究所（由來(lái)自全球主要制藥行業(yè)的成員組成）將酰胺的制備視為有機(jī)化學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)。

Schmidt反應(yīng)是將羧酸與等物質(zhì)的量的疊氮酸（HN3）在惰性溶劑中用硫酸作縮合劑進(jìn)行縮合，然后在無(wú)機(jī)酸的作用下，使?；B氮分解，重排，最后水解為一級(jí)胺的反應(yīng)。自從1923年發(fā)現(xiàn)以來(lái)，施密特反應(yīng)一直是一種高效且被廣泛使用的從醛和酮制備酰胺和腈的方法。但是，其應(yīng)用常常需要使用揮發(fā)性，潛在爆炸性和高毒性的疊氮化物試劑。盡管長(zhǎng)期以來(lái)化學(xué)家一直在尋找疊氮的替代方法，但疊氮化物的使用仍然很普遍。

焦寧團(tuán)隊(duì)獨(dú)辟蹊徑，首次利用硝基甲烷作為簡(jiǎn)單易得、安全穩(wěn)定的氮源，完成了上述施密特反應(yīng)中疊氮試劑的替代，實(shí)現(xiàn)了高附加值酰胺及腈類化合物的高效合成，該成果發(fā)表在 Science 上。該研究不僅使得施密特反應(yīng)擺脫了對(duì)疊氮試劑的依賴，解決了酰胺合成中存在的挑戰(zhàn)問(wèn)題，而且對(duì)硝基化合物的新應(yīng)用提供了新的思路，并有望為進(jìn)一步新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)提供新的策略。

研究提出了級(jí)聯(lián)活化策略（Cascade Activation Strategy-CAS），巧妙設(shè)計(jì)了硝基甲烷經(jīng)過(guò)三氟甲磺酸酐/甲酸/乙酸（Tf2O/HCOOH/AcOH）的級(jí)聯(lián)活化體系，從而開(kāi)拓了硝基甲烷小分子的新應(yīng)用，改變了其傳統(tǒng)的反應(yīng)性，使得其能夠作為一種新穎、穩(wěn)定的氮源用于酰胺及腈類化合物的合成，從而開(kāi)發(fā)了廉價(jià)、溫和、高效的氮原子引入綠色新方法。

級(jí)聯(lián)活化策略改變硝基甲烷傳統(tǒng)性質(zhì)，開(kāi)拓新功能

該研究還進(jìn)一步將施密特反應(yīng)的底物范圍從傳統(tǒng)的醛、酮拓展到炔烴、芳烴等來(lái)源豐富的化合物原料，為碳?xì)浠衔锏牡右胩峁┝诵碌乃悸罚瑢?shí)現(xiàn)了一些來(lái)源于石油化工的大宗化合物到高附加值酰胺化合物的直接轉(zhuǎn)化。特別是，簡(jiǎn)單的環(huán)己酮原料經(jīng)過(guò)該方法就可以被高效的轉(zhuǎn)化為制備尼龍6的單體己內(nèi)酰胺，從而為該重要的工業(yè)化工品的制備提供了新的合成路徑。同時(shí)，新方法在藥物活性分子的合成和結(jié)構(gòu)修飾中展示出了良好的應(yīng)用前景。在硝基甲烷小分子活化的基礎(chǔ)上，該研究所發(fā)展的“級(jí)聯(lián)活化策略”有望為更多有機(jī)小分子活化、以及新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)提供新的思路。

利用硝基甲烷為氮源的酰胺、腈制備新方法

北京大學(xué)藥學(xué)院2015級(jí)博士研究生劉建忠為該論文的第一作者，北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一通訊單位，焦寧教授為通訊作者。該研究受科技部973項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目等項(xiàng)目資助。