圖1 Y1配體修飾的ZIF-90@DOX的合成路徑及其在三陰性乳腺癌的靶向治療中的應(yīng)用

針對納米藥物普遍存在易被肝腎截留的問題，研究團(tuán)隊通過將Y1配體AP-NPY和自主肽協(xié)同作用，在降低巨噬細(xì)胞對納米膠束攝取、減少肝腎累積的同時，實現(xiàn)了對乳腺癌的精準(zhǔn)靶向磁共振成像與化學(xué)治療，顯著延長了荷乳腺瘤裸鼠生存時間；并率先發(fā)現(xiàn)Y1配體同時具有腫瘤微環(huán)境酸響應(yīng)的特性，能夠顯著提高載藥納米膠束的體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性60%，相關(guān)研究成果發(fā)表在Biomaterials, 2018, 170: 70-81，并申請了發(fā)明專利2017111061002。

針對上轉(zhuǎn)換納米載體生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用時，粒徑減小導(dǎo)致的上轉(zhuǎn)換熒光發(fā)光效率降低的問題，研究團(tuán)隊合成了稀土元素?fù)诫s的超小粒徑核-多層殼結(jié)構(gòu)上轉(zhuǎn)換納米載體，并通過與Y1配體PNBL-NPY結(jié)合，成功實現(xiàn)了對荷乳腺瘤裸鼠的體內(nèi)熒光、磁共振和CT多模態(tài)成像及光動力治療，相關(guān)研究成果發(fā)表在Nanoscale, 2018, 10: 17038-17052，并申請了發(fā)明專利201711173236.5。

最近，該團(tuán)隊還將Y1配體與新型可降解ZIF-90載藥系統(tǒng)結(jié)合，通過腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的ATP和pH雙重響應(yīng)促進(jìn)釋放藥物，實現(xiàn)了對三陰性乳腺癌的靶向治療與生存率的提升；該研究還發(fā)現(xiàn)ZIF-90載藥系統(tǒng)，較目前報道的ZIF-8載藥系統(tǒng)，具有更好的生物相容性和線粒體靶向性，且易于進(jìn)行后合成修飾，通過與Y1配體的偶聯(lián)顯著提高腫瘤靶向性，相關(guān)研究成果發(fā)表在Biomaterials, 2019, 197: 41-50，并申請了發(fā)明專利20171209793.8。

此外，針對目前臨床上絕大部分藥物難以跨越血腦屏障用于腦腫瘤治療的問題，研究團(tuán)隊通過將Y1配體AP-NPY與載藥納米膠束結(jié)合，并通過與中科院自動化所田捷-杜洋團(tuán)隊合作，實現(xiàn)了對原位腦膠質(zhì)瘤裸鼠的特異性靶向熒光成像與化學(xué)治療，提高其治療效果與生存率；并驗證了Y1受體可作為腦膠質(zhì)瘤新靶點，用于相關(guān)疾病的靶向藥物設(shè)計研發(fā)，相關(guān)研究成果發(fā)表在Nanoscale, 2018,10: 5845-5851，并申請了發(fā)明專利201510535764.5。

為了進(jìn)一步提高Y1配體藥物對腫瘤的精準(zhǔn)靶向性，研究團(tuán)隊通過與都時禹研究員團(tuán)隊合作利用國家超級計算機廣州中心“天河二號”超級計算機，設(shè)計出了多個新型Y1配體，并在細(xì)胞與動物層面驗證了該類配體的高特異性，為下一步Y(jié)1配體精準(zhǔn)靶向藥物的設(shè)計與應(yīng)用打下堅實基礎(chǔ)。

上述工作已申請國內(nèi)外發(fā)明專利20余項（PCT1項），已獲授權(quán)2項（中國1項、瑞士1項），并獲得國家自然科學(xué)基金（81871411、51303196、U1501501）、國家重點研發(fā)計劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”專項（2018YFC0910601）、中科院青促會（2017340）、浙江省和寧波市等項目支持。