顆粒在線訊：如今，鑒于納米酶和腫瘤微環(huán)境（TME）之間存在著不可忽視的相互作用，一些新興治療策略利用酶作為治療劑以減緩腫瘤乏氧水平，最終提高治療效果。納米酶作為下一代人工酶，在相對(duì)苛刻的環(huán)境中具有更高的穩(wěn)定性和耐用性，能夠?yàn)榭朔┌Y帶來(lái)更好的機(jī)會(huì)。目前，人們更是提出了級(jí)聯(lián)納米酶系統(tǒng)，通過(guò)整合多功能的酶活性來(lái)治療包括癌癥、炎癥以及傷口愈合在內(nèi)的多種疾病。而通過(guò)將納米酶策略和聲動(dòng)力療法（SDT）相結(jié)合，更是被期望實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境的“雙因素”調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮協(xié)同抗癌效應(yīng)。

近期，中南大學(xué)劉又年、鄧留等人設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了一種多功能平臺(tái)（HABT-C），其具有內(nèi)生性的多酶仿生活性，可用于聲動(dòng)力學(xué)治療以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤免疫抑制性的逆轉(zhuǎn)和緩解腫瘤微環(huán)境中的乏氧。研究顯示，HABT-C納米顆粒表現(xiàn)出了三酶活性，從而可作為自級(jí)聯(lián)納米酶產(chǎn)生氧氣和活性氧，不僅能環(huán)境腫瘤乏氧還能放大聲動(dòng)力治療效力，為實(shí)現(xiàn)高效抗癌提供了新的思路。相關(guān)工作以“A Cascade Nanozyme with Amplified Sonodynamic Therapeutic Effects through Comodulation of Hypoxia and Immunosuppression against Cancer”為題發(fā)表在ACS Nano。

【文章要點(diǎn)】

一、級(jí)聯(lián)納米酶

HABT-C級(jí)聯(lián)納米酶的制備如圖1所示，首先均一的空心白色二氧化鈦?zhàn)鳛榍膀?qū)體由硼氫化鈉進(jìn)行還原得到黑色的二氧化鈦。隨后，金被沉積到黑色二氧化鈦表面、并在氫氣氣氛下進(jìn)行燒結(jié)形成金納米顆粒修飾的空心黑色二氧化鈦納米球HABT。最后，HABT在進(jìn)一步利用碳納米點(diǎn)和透明質(zhì)酸進(jìn)行功能化，從而制成具有靶向功能的級(jí)聯(lián)納米酶HABT-C@HA。結(jié)構(gòu)表征顯示，HABT-C@HA具有介孔結(jié)構(gòu)，可改善空腔的形成條件，更有利于活性氧ROS的傳輸。

圖1 HABT-C@HA的制備及治療示意圖

通過(guò)檢測(cè)pH值變化，研究發(fā)現(xiàn)這一納米材料還具有類(lèi)葡萄糖氧化酶活性，可催化葡萄糖形成葡萄糖酸；同時(shí)，HABT-C@HA還能催化過(guò)氧化氫產(chǎn)生氧氣，表現(xiàn)出過(guò)氧化氫酶特性；此外，二氧化鈦的存在還能進(jìn)一步將過(guò)氧化氫催化分解成羥基自由基這一活性氧，從而表現(xiàn)出過(guò)氧化酶性質(zhì)。因此，HABT-C@HA不僅具有HA的靶向腫瘤細(xì)胞的能力，還能表現(xiàn)出葡萄糖氧化酶、過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶等三種類(lèi)酶活性。

二、雙因素調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

HABT-C@HA不僅能夠通過(guò)多酶活性級(jí)聯(lián)產(chǎn)生氧氣以克服腫瘤乏氧，還能為ROS提供足夠的氧氣來(lái)源以殺傷腫瘤細(xì)胞。更加重要的是，二氧化鈦晶格中的富電子位點(diǎn)能夠有效減少水和氧氣在表面的吸附能，從而更有利于活性氧的產(chǎn)生。同時(shí)，體外和活體實(shí)驗(yàn)均表明腫瘤微環(huán)境觸發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)能夠強(qiáng)化超聲輻照下產(chǎn)生的ROS，最終達(dá)到放大聲動(dòng)力學(xué)治療的效果。

圖2 RNA-seq分析

不僅如此，研究還利用RNA-seq在基因水平分析了臨床數(shù)據(jù)，揭示了HABT-C@HA可以激活免疫系統(tǒng)及其負(fù)相關(guān)因子（如MPP2和BHLHE40）（圖2），從而提升免疫浸潤(rùn)情況以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制性，進(jìn)一步證明了HABT-C@HA具有臨床轉(zhuǎn)化的價(jià)值。

文獻(xiàn)鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.1c07504