Z-烯烴是有機分子的基本結(jié)構(gòu)單元，與E-烯烴相比，其熱力學不穩(wěn)定，因此，Z-烯烴的高選擇性合成具有挑戰(zhàn)性。含有Z-烯烴的手性結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，發(fā)展其高效精準合成方法具有重要意義（圖1A）。近期，中國科學院上海有機化學研究所研究員游書力團隊利用π-烯丙基銥物種反應(yīng)特點，從易得的Z-式烯丙基酯原料出發(fā)，實現(xiàn)了含有Z-式烯烴手性化合物的精準合成。該研究揭示了全新的不對稱烯丙基取代反應(yīng)模式，為含有Z-式烯烴結(jié)構(gòu)單元的手性分子提供了一個通用的合成策略，有望應(yīng)用于藥物化學、天然產(chǎn)物合成等領(lǐng)域。

過渡金屬催化的不對稱烯丙基取代反應(yīng)可以便捷地實現(xiàn)含有烯烴結(jié)構(gòu)的手性分子合成。在過渡金屬催化的烯丙基取代反應(yīng)中，Z-烯烴底物與金屬發(fā)生氧化加成，可先形成熱力學不穩(wěn)定的anti-π-烯丙基金屬絡(luò)合物，隨后該物種通過“π-σ-π”異構(gòu)化實現(xiàn)烯丙基構(gòu)型翻轉(zhuǎn)生成熱力學穩(wěn)定的syn-π-烯丙基金屬絡(luò)合物。一般情況下，親核試劑進攻syn-π-烯丙基金屬絡(luò)合物，可得到以E-烯烴直鏈或末端烯烴支鏈為主的產(chǎn)物，因此，高選擇性地得到含有Z-烯烴的手性產(chǎn)物具有挑戰(zhàn)性（圖1B）。

研究團隊基于金屬銥催化的烯丙基取代反應(yīng)機理研究，發(fā)現(xiàn)π-烯丙基銥絡(luò)合物的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)較慢，Z-烯烴底物形成的anti-π-烯丙基銥絡(luò)合物在發(fā)生異構(gòu)化之前可被親核試劑捕獲，從而實現(xiàn)銥催化Z式保留的不對稱烯丙基取代反應(yīng)。研究人員使用Z-烯丙基底物、N-甲基保護的色醇衍生物作為前手性親核試劑，探究銥催化Z式保留的不對稱烯丙基取代反應(yīng)。經(jīng)過一系列條件篩選，反應(yīng)能以＞20/1的Z/E比、83%的分離收率以及93% ee的對映選擇性獲得含有Z-烯丙基片段的目標化合物。不同的色醇、色胺和帶有親核碳邊鏈的吲哚衍生物均可參與反應(yīng)，并以優(yōu)秀的Z/E比和對映選擇性控制得到目標化合物（圖2，底物拓展大于50個例子）。

在進一步的機理研究中，研究人員通過核磁共振磷譜（31P NMR）和質(zhì)譜實驗，觀察到在三氟甲磺酸的促進下，一價銥物種可與Z-烯丙基前體發(fā)生氧化加成生成anti-π-烯丙基銥絡(luò)合物；該絡(luò)合物在室溫下可逐漸異構(gòu)化為熱力學穩(wěn)定的syn-π-烯丙基銥絡(luò)合物（圖3）。此外，若向含有anti-π-烯丙基銥絡(luò)合物的反應(yīng)體系中加入親核試劑，該物種的磷譜和質(zhì)譜信號均會立即消失，同時質(zhì)譜上可監(jiān)測到產(chǎn)物信號。這進一步證實了π-烯丙基銥絡(luò)合物接受親核試劑進攻的速率遠大于其異構(gòu)化速率，即anti-π-烯丙基銥絡(luò)合物異構(gòu)化為syn-π-烯丙基銥絡(luò)合物之前便可被親核試劑捕獲，生成含有Z-烯烴的手性產(chǎn)物。

這種Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)模式具有普適性。通過調(diào)控催化劑和反應(yīng)條件，醛亞胺酯也可作為前手性親核試劑，用于銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)，為含有Z-烯烴的手性氨基酸衍生物提供了一種高效的合成方法（圖4）。

相關(guān)研究成果以Iridium-catalyzed Z-retentive asymmetric allylic substitution reactions（《銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)》）為題，于1月22日在線發(fā)表在《科學》（Science）上。研究工作獲得科學技術(shù)部、國家自然科學基金委、中科院、上海市科委和騰訊基金會的資助。

論文鏈接

圖1.（A）含有Z-烯烴的手性天然產(chǎn)物和生物活性分子；（B）過渡金屬催化不對稱烯丙基取代反應(yīng)

圖2.銥催化吲哚衍生物的Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)

圖3.anti-π-烯丙基銥絡(luò)合物的生成及異構(gòu)化過程的表征

圖4.銥催化α-氨基酸衍生物的Z式保留不對稱烯丙基取代反應(yīng)