含有多個手性中心的螺環(huán)二烯酮結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中。如caesalpin J和futoenone是從在傳統(tǒng)中藥中分離得到的天然產(chǎn)物，分別具有潛在的抗炎癥活性和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性。一些含有苯酚取代螺環(huán)二烯酮衍生物同樣具有廣泛的生物活性。如tatanan B和tatanan C，是從Acorus tatarinowii Schott根莖中分離得到，被報(bào)道具有抗糖尿病活性。hopeanol則具有潛在的抗腫瘤活性。此外spirotriscoumarins A和spirotriscoumarins B也被報(bào)道具有抗甲型流感病毒活性。從逆合成分析角度來看，利用去對稱化策略發(fā)展雙苯酚衍生物的去芳構(gòu)化反應(yīng)，將為構(gòu)筑該類手性骨架提供最為直接的方法。

近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員游書力團(tuán)隊(duì)利用手性亞磷酰胺銥絡(luò)合物作為催化劑，從對稱的雙苯酚衍生物出發(fā)，通過催化不對稱去芳構(gòu)化（CADA）反應(yīng)高效地實(shí)現(xiàn)了含多個手性中心的螺環(huán)二烯酮化合物的催化不對稱合成（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142）。而此前相關(guān)的工作僅局限于單苯酚底物的催化不對稱去芳構(gòu)化反應(yīng)，以及在鈀催化條件下底物誘導(dǎo)的雙苯酚底物的不對稱去芳構(gòu)化反應(yīng)，并且在后者報(bào)道中銥催化體系（僅使用了P(OPh)3為配體）并不能取得滿意的結(jié)果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在優(yōu)化條件下各類含富電子取代基的雙苯酚衍生物均以優(yōu)秀的立體選擇性得到含多個手性中心的環(huán)己二烯酮化合物，且所有反應(yīng)均在30分鐘內(nèi)結(jié)束。反應(yīng)能擴(kuò)大至克級規(guī)模，收率和立體選擇性不受影響。

該方法可應(yīng)用于天然產(chǎn)物tatanan B和tatanan C的合成。雙苯酚前體(+)-7可在手性銥絡(luò)合物(S,S,Sa)-K1的作用下發(fā)生不對稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)以79%的收率得到一對阻旋異構(gòu)體8，后者再經(jīng)過兩步反應(yīng)即可得到天然產(chǎn)物tatanan C和tatanan B的混合物（5:1），且無其他非對映異構(gòu)體生成。

研究團(tuán)隊(duì)利用去對稱化策略，實(shí)現(xiàn)了金屬銥催化雙苯酚衍生物的不對稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)，反應(yīng)能夠以優(yōu)秀的收率和立體選擇性得到含多個手性中心的螺環(huán)二烯酮結(jié)構(gòu)。該催化反應(yīng)高效，克級規(guī)模反應(yīng)可以在一小時(shí)內(nèi)完成，催化劑當(dāng)量降低至0.2 mol%。以該反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物tatanan B和tatanan C的合成。

上述研究工作得到了科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委、中科院、上海市科委和騰訊基金會的資助。

圖1 銥催化苯酚衍生物不對稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)

圖2利用去對稱化策略構(gòu)建含多個手性中心的螺環(huán)二烯酮化合物

圖3 天然產(chǎn)物tatanan B和tatanan C的不對稱全合成