近日，中國(guó)科學(xué)院國(guó)家納米科學(xué)中心研究員丁寶全課題組在基于核酸自組裝的基因沉默系統(tǒng)用于腫瘤治療研究中取得進(jìn)展，相關(guān)研究成果以Branched Antisense and siRNA Co-assembled Nanoplatform for Combined Gene Silencing and Tumor Therapy為題，發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition（DOI: 10.1021/anie.202011174）上。

近年來(lái)，基因沉默系統(tǒng)在腫瘤治療領(lǐng)域的研究已被廣泛報(bào)道，主要是通過(guò)各類陽(yáng)離子脂質(zhì)體，高分子聚合物和無(wú)機(jī)納米顆粒等為載體遞送反義核酸或小干擾RNA，用以沉默腫瘤相關(guān)基因，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的?；趬A基互補(bǔ)配對(duì)的核酸自組裝體系可被設(shè)計(jì)成具有不同尺寸和形狀的納米結(jié)構(gòu)，同為核酸的各類基因治療藥物也可以通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式進(jìn)行共組裝，從而使得構(gòu)建基于核酸自組裝的基因治療系統(tǒng)成為可能。

前期工作中，丁寶全課題組在利用多功能核酸納米結(jié)構(gòu)遞送基因治療藥物領(lǐng)域已獲系列進(jìn)展（Journal of the American Chemical Society 2019, 141, 19032；Angewandte Chemie International Edition 2018, 57, 15486；Nano Letters 2018, 18, 3328）。核酸自組裝結(jié)構(gòu)具有尺寸可控、可定點(diǎn)修飾和生物相容等特點(diǎn)，是一類優(yōu)秀的藥物載體。為進(jìn)一步提高對(duì)核酸分子的利用效率，構(gòu)建一類由核酸藥物組成且具有藥物載體功效的基因治療型復(fù)合納米體系較為重要。

在前期研究基礎(chǔ)上，丁寶全課題組通過(guò)引入小分子偶聯(lián)的支鏈核酸藥物實(shí)現(xiàn)對(duì)反義核酸和小干擾RNA的共組裝，構(gòu)建一類既是載體也是藥物的基因治療型核酸納米復(fù)合物用于對(duì)腫瘤的聯(lián)合治療。研究利用環(huán)形的超分子β環(huán)糊精為內(nèi)核經(jīng)無(wú)銅點(diǎn)擊反應(yīng)共價(jià)偶聯(lián)反義核酸序列，制備支鏈反義核酸（7AS）。同時(shí)，對(duì)經(jīng)典的小干擾RNA的3’末端進(jìn)行延伸，構(gòu)建出一段能夠同反義核酸進(jìn)行部分堿基互補(bǔ)配對(duì)的RNA序列作為堿基識(shí)別的連接子（siRNAL）。將支鏈反義核酸同3’末端延伸的小干擾RNA進(jìn)行堿基識(shí)別并共組裝得到核酸納米復(fù)合物。通過(guò)超分子體系的主客體識(shí)別機(jī)制，在基因治療型核酸納米復(fù)合物中引入金剛烷修飾的靶向性葉酸配體和內(nèi)涵體逃逸肽，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶標(biāo)細(xì)胞的選擇性內(nèi)化和隨后的內(nèi)涵體逃逸過(guò)程。在細(xì)胞內(nèi)RNase H酶的識(shí)別和切割作用下，逐步釋放支鏈反義核酸和小干擾RNA，用以對(duì)腫瘤相關(guān)基因PLK1編碼的mRNA進(jìn)行多位點(diǎn)識(shí)別和切割，實(shí)現(xiàn)聯(lián)合的基因治療，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。在小鼠活體水平，該類基因治療型核酸納米復(fù)合物表現(xiàn)出明顯的腫瘤富集效果以及低免疫原性。在1.2 mg/kg的給藥劑量下，觀測(cè)到顯著的對(duì)腫瘤相關(guān)基因PLK1的下調(diào)水平，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。該研究通過(guò)構(gòu)建支鏈核酸藥物，利用核酸自組裝和超分子主客體識(shí)別，制備具有靶向識(shí)別能力和對(duì)細(xì)胞內(nèi)特定生物分子產(chǎn)生響應(yīng)的基因治療型核酸納米復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶標(biāo)基因的精準(zhǔn)治療，為惡性腫瘤等疾病的診療提供新的研究策略。

論文第一作者為國(guó)家納米中心副研究員劉建兵，論文通訊作者為丁寶全和劉建兵。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃等的支持。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202011174

支鏈反義核酸和小干擾RNA共組裝構(gòu)筑的基因治療型核酸納米復(fù)合結(jié)構(gòu)，靶向腫瘤實(shí)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)抑制