近日，中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心環(huán)境化學(xué)與生態(tài)毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員杜宇國、劉思金團(tuán)隊(duì)通過多方合作在轉(zhuǎn)化毒理學(xué)方面取得新進(jìn)展。

免疫系統(tǒng)的調(diào)控紊亂與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前KRN7000是一種被廣泛認(rèn)可并具有成藥潛力的α-GalCer類Th1型免疫反應(yīng)激活劑。但是由于α-GalCer對(duì)Th1型和Th2型免疫反應(yīng)的選擇特異性不強(qiáng)，限制了其臨床應(yīng)用。該團(tuán)隊(duì)成功合成了多手性的糖脂類化合物α-GalCer-diol，細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)α-GalCer-diol能直接誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞和經(jīng)典CD1d-iNKT軸的激活，其與CD1d受體的結(jié)合力顯著強(qiáng)于經(jīng)典的KRN7000化合物（圖1）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，α-GalCer-diol能誘發(fā)小鼠體內(nèi)CD11b陽性細(xì)胞數(shù)量增加，并活化表達(dá)Th1型炎性因子，二者共同作用，顯著提高α-GalCer-diol誘導(dǎo)的機(jī)體Th1型免疫反應(yīng)，并在小鼠黑色素瘤模型試驗(yàn)中呈現(xiàn)出顯著的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性。該研究克服了α-GalCer在應(yīng)用中非選擇性誘導(dǎo)抗炎/促炎癥反應(yīng)因子表達(dá)的缺點(diǎn)，對(duì)新型抗腫瘤藥物的研發(fā)具有指導(dǎo)意義，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Advanced Science上。

圖1. 新合成α-GalCer-diol選擇性提高Th1型免疫反應(yīng)的作用機(jī)制

腫瘤和退行性疾病等已成為影響人類健康的重要危害因素。該團(tuán)隊(duì)與廈門大學(xué)教授鄭南峰合作，制備了單分散性鈀納米片（PdPL），以目前嚴(yán)重危害女性健康的轉(zhuǎn)移性乳腺癌為研究對(duì)象，在原位以及肺轉(zhuǎn)移腫瘤模型上證實(shí)PdPL可以有效靶向原位腫瘤和肺轉(zhuǎn)移瘤，并且單獨(dú)PdPL特別是協(xié)同光熱治療可有效抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、生物信息學(xué)分析和生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在非毒性暴露劑量下，PdPL通過阻斷TGF-β所驅(qū)動(dòng)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）信號(hào)通路來抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移（圖2）。此發(fā)現(xiàn)為揭示PdPL等納米材料的腫瘤治療機(jī)制提供了新策略與依據(jù)。相關(guān)成果在線發(fā)表于National Science Review。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)在納米藥物促進(jìn)骨折愈合方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果發(fā)表于Journal of Nanobiotechnology。

圖2. PdPL通過阻斷TGF-β驅(qū)動(dòng)的EMT通路來抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移機(jī)制

以上研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金委項(xiàng)目和中科院國際合作項(xiàng)目等支持。

論文鏈接：

1：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202000609

2 ：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaa226/5900996