顆粒在線訊：萜烯化合物的合成在有機(jī)合成歷史中占有重要而特殊的地位?，F(xiàn)代有機(jī)合成中常用的方法和工具，例如逆合成分析、立體電子效應(yīng)、構(gòu)象分析、周環(huán)反應(yīng)規(guī)則等等均來自于這一領(lǐng)域。萜烯作為一種天然產(chǎn)物，也給人們的各種天然產(chǎn)物全合成方法提供了豐富的靈感，促進(jìn)了全合成領(lǐng)域的發(fā)展。除了在合成領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，萜烯在自然界和醫(yī)藥領(lǐng)域也具有十分重要的作用，在最近引起了越來越多相關(guān)從業(yè)者的關(guān)注和重視。例如，作為藥物，從調(diào)節(jié)人體生理到治療相關(guān)疾病，萜烯展現(xiàn)了廣泛的活性。此外，萜烯還普遍存在于精細(xì)化工行業(yè)，并存在于商業(yè)香料和食品添加劑中。目前用于合成萜烯類化合物的方法是陽離子烯烴環(huán)化。盡管這一用于合成萜烯的工具十分強(qiáng)大，但是該方法中多不飽和前體的構(gòu)建仍然充滿挑戰(zhàn)。并且目前合成萜烯類化合物的方法仍然是非模塊化的，即使用的構(gòu)建塊沒有清楚地映射到最終合并生成的產(chǎn)品上。此外，這些方法也缺乏對(duì)烯烴幾何結(jié)構(gòu)的控制，即控制產(chǎn)生的sp3碳原子的立體化學(xué)，并且合成過程中也需要各種官能團(tuán)的相互轉(zhuǎn)換。這些限制導(dǎo)致目前的方法都不能快速、模塊化和受控的合成萜烯。

在該工作中，來自美國Scripps研究所的Phil S. Baran教授、康奈爾大學(xué)的Héctor D. Abru?a教授以及猶他大學(xué)的Scott L. Anderson教授團(tuán)隊(duì)利用由銀納米粒子修飾的電極實(shí)現(xiàn)了鎳催化的電化學(xué)sp2-sp3脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，并通過使用簡單的模塊化構(gòu)筑基元直觀地組裝成萜烯天然產(chǎn)物和復(fù)雜的多烯。該工作以題為“Modular terpene synthesis enabled by mild electrochemical couplings”發(fā)表在《Science》上。

【反應(yīng)條件探索】

最初，作者使用超過三當(dāng)量的化合物1在低溫下使用正丁基鋰與氯化鋅轉(zhuǎn)換為有機(jī)金屬化合物，并與氧化還原活性的酯進(jìn)行脫羧偶聯(lián)，所得產(chǎn)物3的脫保護(hù)和氧化為隨后的偶聯(lián)奠定了基礎(chǔ)。雖然這一過程具有一定的可行性，但這種方法沒有達(dá)到最初計(jì)劃的模塊化和溫和條件的目標(biāo)。隨后，經(jīng)過多種嘗試，作者發(fā)現(xiàn)，鑒于電化學(xué)的異質(zhì)性，通過0.3當(dāng)量的硝酸銀在電極上沉積一層銀納米粒子后，可以顯著提高化合物4和5的電化學(xué)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)效率和官能團(tuán)兼容性，以50%的效率的得到鎳催化偶聯(lián)產(chǎn)物6。并且反應(yīng)在室溫下即可進(jìn)行，對(duì)水和酸的容忍性比較高。為了驗(yàn)證硝酸銀在該電化學(xué)反應(yīng)中的必要性，作者使用5和7作為模型底物，在不加硝酸銀的情況下，二者的偶聯(lián)產(chǎn)率僅有19%，而加入0.3當(dāng)量的硝酸銀，偶聯(lián)產(chǎn)率可以提高為52%。而使用純銀或鍍銀的電極，該反應(yīng)的效果不佳，偶聯(lián)產(chǎn)率僅為20%或小于5%，使用而沉積在 RVC（網(wǎng)狀玻璃碳）電極上的銀納米顆粒可以在不添加硝酸銀的情況下使反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到53%，這進(jìn)一步證明了銀納米粒子沉積在該反應(yīng)中的必要性。最后，通過在沒有電流的情況下進(jìn)行反應(yīng)或使用化學(xué)計(jì)量的化學(xué) (Mg) 還原劑，證實(shí)了電化學(xué)在該過程中的關(guān)鍵作用。

圖1. 反應(yīng)概述

圖2. 反應(yīng)條件篩選

【應(yīng)用于全合成和形式合成】

在建立了銀納米粒子和鎳催化的電化學(xué)C-C偶聯(lián)方法后，作者將這種方法應(yīng)用于13種萜烯類化合物的合成。通過這些化合物的合成，作者展示了這種方法對(duì)各種官能團(tuán)的耐受性，例如包括環(huán)氧化物、炔烴、醇、碘乙烯上的游離羧酸、酯、醚、酮、烯酮、醛、富電子（雜）芳烴、β-酮酯和二烯等。

該方法操作的簡便也可以直觀的體現(xiàn)在黃體酮 (8)、celastrol (9) 和異甜菊醇 (10)的合成中。8 的無保護(hù)基團(tuán)合成起始于兩種簡單酸 4（原位活化）和 5（通過碳碘化和氧化分兩步制備）的電化學(xué)交叉偶聯(lián)。接著將產(chǎn)物酸6原位活化并與帶有游離醇的碘乙烯11偶聯(lián)。醇12通過Appel反應(yīng)條件轉(zhuǎn)化為溴化物13，并使用電化學(xué)反應(yīng)與 2-碘代-3-甲基環(huán)戊烯酮偶聯(lián)，從而直接提供所需的多烯端點(diǎn) (8)。該方法無需官能團(tuán)保護(hù)，相比之前報(bào)道的條件，反應(yīng)大為簡化。

9的合成開始于酸14的原位活化并與5進(jìn)行電化學(xué)偶聯(lián)。隨后將產(chǎn)物酸15活化并與帶有反應(yīng)性醛的四取代的碘乙烯16偶聯(lián)以完成celastrol 9的合成。該過程一共分5步。相比前面的報(bào)道，反應(yīng)過程也得到了簡化。

10的合成使用前體17和18，使用電化學(xué)偶聯(lián)條件以53%收率克級(jí)量合成酸19，并與含碘烯烴20原位偶聯(lián)，合成目標(biāo)產(chǎn)物10。

此外，使用這種溫和的電化學(xué)反應(yīng)方法，作者同樣實(shí)現(xiàn)了(-)-ambliol A的立體選擇性合成，以及（E)-α和β-紅沒藥烯、加州紅鱗性信息素、E，E-高法呢醇以及橙花醇等的順反異構(gòu)選擇性克級(jí)量合成。

圖3. 多種萜烯類天然產(chǎn)物的合成

【反應(yīng)機(jī)理】

作者通過沉積銀納米粒子電極表明的SEM圖像以及各種模型反應(yīng)電化學(xué)曲線的分析，提出了該反應(yīng)過程可能的機(jī)理。首先加入的硝酸銀與體系中的氯化物產(chǎn)生沉淀，生成氯化銀并沉積在電極表明，并在陰極鎂的作用下被原位還原為銀納米粒子參與隨后的催化反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，不同的氯化物對(duì)產(chǎn)生的銀納米粒子的沉積形貌具有較大的影響。以5和7的偶聯(lián)作為模型反應(yīng)，在無氯化物存在條件下，電極表面沉積的銀納米粒子較大，此時(shí)催化的5與7的偶聯(lián)產(chǎn)率僅有24%；在使用氯化鋰的條件下，電極表面的銀納米粒子沉積為較小，較均一的顆粒，此時(shí)的催化效果為41%；而同樣使用氯化鋰，但對(duì)體系長時(shí)間攪拌的情況下，電極表面沉積的銀納米粒子組成樹枝狀，催化效果也下降為17%。

沉積有銀納米粒子的電極可以促進(jìn)具有氧化還原活性的酯RAE與二價(jià)Ni 催化劑發(fā)生氧化還原反應(yīng)，RAE脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫鵕2·，被還原的一價(jià)鎳催化劑與烯烴碘化物發(fā)生氧化加成轉(zhuǎn)變?yōu)槿齼r(jià)鎳中間加合物，隨后該中間體脫去一個(gè)X基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)槎r(jià)鎳加合物。該加合物與自由基R2·發(fā)生氧化加成，在此產(chǎn)生三價(jià)鎳的R2加合物。隨后，Ni中心上的R2與烯基發(fā)生還原消除產(chǎn)生R2與烯烴偶聯(lián)的產(chǎn)物。鎳催化劑轉(zhuǎn)變?yōu)橐粌r(jià)，并與另外一分子酯RAE反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槌跏嫉亩r(jià)以及一個(gè)自由基R2·。

在該反應(yīng)中，銀納米粒子的作用如下：1. 通過防止吸附來減緩催化劑分解；2. 使電極電位低于催化劑的分解電位；3. 減慢RAE擴(kuò)散到電極而分解的速度；4. 提供較低的過電位防止催化劑連續(xù)還原。

圖4. 反應(yīng)機(jī)理

總結(jié)，該工作發(fā)現(xiàn)銀納米粒子在電極上的沉積可以促進(jìn)氧化原因酯與烯烴的sp2-sp3脫羧偶聯(lián)。通過電化學(xué)，SEM方法以及模型反應(yīng)為這一過程提供了可能的機(jī)理。該反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)耐受性高，被用于多種萜烯類天然產(chǎn)物的選擇性合成。該反應(yīng)的應(yīng)用極大的簡化了這些天然產(chǎn)物的合成過程，為未來萜烯類化合物的大規(guī)模應(yīng)用奠定了一個(gè)良好的基礎(chǔ)。