顆粒在線訊：玻璃體視網(wǎng)膜疾病是臨床上一類常見的眼部疾病，導致視功能不可逆損傷，嚴重者致盲，但現(xiàn)有療法的療效欠佳，需要頻繁治療且存在副作用，亟需發(fā)展更加先進和有效的治療策略。中國科學院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室與首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院合作，利用自愈合大孔微球裝載不同細胞來源的外泌體，獲得了一系列可在眼內(nèi)緩釋外泌體的創(chuàng)新劑型，在多種玻璃體視網(wǎng)膜疾病動物模型上均顯著抑制了病情進展，為慢性眼底病的治療帶來了新思路。10月23日，相關研究成果發(fā)表在《自然-生物醫(yī)學工程》（Nature Biomedical Engineering）上。

近年來，細胞療法在眼科疾病治療領域備受關注，并已在臨床試驗中顯示出一定療效。然而，該創(chuàng)新療法面臨著體內(nèi)細胞存活率低、病理環(huán)境下細胞表型不穩(wěn)定、細胞產(chǎn)品保存條件苛刻等難題。有研究表明，旁分泌是細胞發(fā)揮治療作用的重要機制之一。因此，科研人員開始思考利用外泌體等更為穩(wěn)定的細胞分泌成分作為藥效組分，對眼部相關疾病進行治療。

受此啟發(fā)，過程工程所提出了“類細胞”劑型的新策略，并與北京朝陽醫(yī)院交叉合作，進行了玻璃體視網(wǎng)膜疾病治療的研究?？蒲腥藛T基于獨創(chuàng)的自愈合大孔微球（Cap）負載外泌體（Exo），由此所構建的ExoCap體系可以在尺寸、內(nèi)部結構、分泌行為等方面實現(xiàn)對功能性細胞的模擬；當在玻璃體腔內(nèi)注射后，ExoCap可以在眼內(nèi)向下沉降并滯留于玻璃體腔底部，避免了活細胞注射后懸浮于玻璃體腔而影響視線的問題；ExoCap進一步緩慢降解并持續(xù)釋放其內(nèi)裝載的活性外泌體，利于長期發(fā)揮藥效。

鑒于該體系構建的通用性和靈活性，可根據(jù)治療需求負載不同細胞來源的外泌體。小鼠視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷（RIRI）模型證明，通過裝載間充質干細胞外泌體（MExo）可以有效地阻止視網(wǎng)膜細胞凋亡，且效果顯著優(yōu)于神經(jīng)生長因子（NGF）治療方案。此外，小鼠和食蟹猴致敏分枝桿菌性葡萄膜炎（PMU）模型證明，通過裝載調節(jié)性T細胞外泌體（TrExo）可以抑制眼內(nèi)炎癥，且副作用較糖皮質激素如曲安奈德（TA）治療顯著降低。

上述成果屬于動物水平的臨床前研究，實際臨床療效有待進一步研究。鑒于ExoCap僅包含細胞外泌體組分和FDA批準的聚乳酸類材料，并在小鼠和食蟹猴模型中確認了安全性和有效性，該創(chuàng)新劑型具有較大的臨床轉化潛力。當前，研究團隊正在按照相關要求，合作推進臨床個體化治療的研究。

過程工程所為第一完成單位。研究工作得到國家自然科學基金、北京自然科學基金、北京順義區(qū)科技成果轉化協(xié)調服務平臺建設基金、北京市醫(yī)院管理中心“登峰”人才培養(yǎng)計劃的支持。

圖1.?ExoCap的構建及MExoCap和TrExoCap對于小鼠RIRI和PMU模型的療效：a、ExoCap構建過程示意圖；b、Exo的透射電子顯微鏡圖像；c、自愈合大孔微球愈合前（左）后（右）掃描電子顯微鏡圖像；d、ExoCap的共聚焦顯微鏡圖像；e、MExoCap治療小鼠RIRI模型示意圖；f、RIRI小鼠的視網(wǎng)膜細胞凋亡情況；g、 TrExoCap治療小鼠PMU模型示意圖；h、PMU小鼠視網(wǎng)膜切片中CD8+T細胞（CD8）、巨噬細胞（F4/80）、M1型巨噬細胞（INOS）的分布情況。

圖2.?TrExoCap對于食蟹猴PMU模型的療效：a、TrExoCap的構建及其治療食蟹猴PMU模型的示意圖；b、眼底彩色照相分析TrExoCap在食蟹猴PMU模型中的治療效果；c、食蟹猴眼內(nèi)房水中IL-1β、IL-6、IL-8及TNF水平；d、玻璃體腔注射TrExoCap后基于血液多重指標的安全性考察。