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2021-04-07
腫瘤耐藥是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因之一，限制了癌癥藥物的選擇和使用。耐藥性腫瘤細胞主要通過細胞膜表面的藥物外排泵（P-gp）將化療藥物外排，雖然直接抑制藥物泵的外排功能是解決這一耐藥機制的一種方案，但是現(xiàn)有策略往往忽視了藥物泵在保護正常組織免受有毒異物的侵害以及廣泛分布的內(nèi)源性代謝物的傷害作用。例如，藥物外排泵是血腦屏障（BBB）和腸道的主要保護機制，可以幫助避免任何有毒物質(zhì)進入大腦和血液系統(tǒng)（圖1）。因此，如何選擇性的抑制腫瘤細胞膜上的藥物外排泵，對解決腫瘤耐藥性具有重要意義。
針對上述難題，國家納米科學(xué)中心研究員王海和馬里蘭大學(xué)教授何曉明合作，設(shè)計制備了基于碳納米洋蔥和氧化硅雜化納米材料，并在其表面修飾褐藻素，通過該載體同時攜帶化療藥物和藥物外排泵抑制劑，實現(xiàn)耐藥性腫瘤細胞的逆轉(zhuǎn)，避免對正常組織保護能力的干擾。相關(guān)研究成果以Carbon nano-onion-mediated dual targeting of P-selectin and P-glycoprotein to overcome cancer drug resistance為題，發(fā)表在Nature Communications上。
該研究中，研究人員首先利用納米藥物表面褐藻素定點靶向腫瘤微環(huán)境中血管組織高表達的P-selectin蛋白，并在普通2D培養(yǎng)血管內(nèi)皮細胞、模擬活體血液流動的微流體器件和3種不同小動物腫瘤模型上進行驗證，明確了該納米藥物靶向腫瘤血管的能力。然后，利用碳納米洋蔥的光熱轉(zhuǎn)換能力，通過激光來控制、釋放與藥物泵競爭性結(jié)合的抑制劑，抑制其藥物外排功能從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性。研究人員在兩種耐藥性腫瘤模型（NCI/ADR-RES和A2780ADR）中發(fā)現(xiàn)該納米藥物可有效協(xié)助化療藥物與其靶點的結(jié)合，避免被外排出腫瘤細胞。進一步在活體小動物水平上，也明確了該納米藥物具有有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性的能力，可達到良好的治療效果。
馬里蘭大學(xué)本科生Yutong Liang和國家納米中心特別研究助理印悅博士為論文的第一作者，王海和何曉明為論文的通訊作者。
通過靶向腫瘤血管和藥物外排泵實現(xiàn)克服腫瘤抗藥性的工作機理示意圖
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