然而，誰(shuí)也沒(méi)有想到，經(jīng)過(guò)6年多的艱苦工作，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)研究所等單位共同邁出了關(guān)鍵的一步：人工合成結(jié)晶牛胰島素實(shí)驗(yàn)成功。這是當(dāng)時(shí)人工合成的具有生物活力的最大的天然有機(jī)化合物。這一天是1965年9月17日，中國(guó)成為第一個(gè)合成蛋白質(zhì)的國(guó)家。這一天無(wú)疑是值得我們銘記的！值得我們驕傲的！但是這個(gè)課題項(xiàng)目的完成過(guò)程卻充滿了困難和坎坷，并不亞于原子彈和氫彈的研究。尤其是當(dāng)時(shí)我國(guó)生命科學(xué)才剛剛開始發(fā)展，還很不成熟的情況下，完成了這樣一個(gè)具有世界性影響力的課題，無(wú)疑是值得我們好好探究和挖掘的。那么讓我們來(lái)回顧一下整個(gè)人工合成牛胰島素課題的進(jìn)程吧：

1958年12月底，我國(guó)人工合成胰島素課題正式啟動(dòng)。課題啟動(dòng)后，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)研究所考慮到工作難度、工作量問(wèn)題，先后請(qǐng)求與中國(guó)科學(xué)院有機(jī)化學(xué)研究所、北京大學(xué)化學(xué)系有機(jī)教研室合作。北京大學(xué)同意了加入合作，抽出了人員來(lái)參與研究。北京大學(xué)的邢其毅教授、張滂教授和陸德培等4位青年教師、季愛(ài)雪等4位研究生一起，帶領(lǐng)有機(jī)專業(yè)的十多名應(yīng)屆畢業(yè)生展開研究；上海生化所則建立了由鄒承魯、鈕經(jīng)義、曹天欽、沈昭文等人分別負(fù)責(zé)的5個(gè)研究小組，他們也各帶了一批年輕的科研人員，分頭探路。由此，這場(chǎng)人工合成胰島素的奮戰(zhàn)，也被稱為“大兵團(tuán)合作”。后來(lái)，經(jīng)過(guò)上海生化所所長(zhǎng)王應(yīng)睞的提議，這種費(fèi)錢、費(fèi)力而不討好的合作研究方式告一段落。

當(dāng)時(shí)的蛋白質(zhì)研究正是世界生物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，甚至被視作“破解生命之謎的關(guān)節(jié)點(diǎn)”。作為蛋白質(zhì)的一種，胰島素由胰腺的胰島乙細(xì)胞分泌，由A、B兩條肽鏈，共26種51個(gè)氨基酸組成。雖然看上去只有26種，而且一共只有51個(gè)氨基酸，應(yīng)該是比較好合成的，但是難度就在于這51個(gè)氨基酸的分布和排列，如何構(gòu)型。這些都是極為繁雜和具有挑戰(zhàn)的。為此，我國(guó)的研究人員把這個(gè)復(fù)雜的步驟拆分出三塊來(lái)，概括起來(lái)，整個(gè)研究過(guò)程其實(shí)可以分成三步：第一步，先把天然胰島素拆成兩條鏈，再把它們重新合成為胰島素，研究小組在1959年突破了這一關(guān)，重新合成的胰島素是同原來(lái)活力相同、形狀一樣的結(jié)晶；第二步，合成胰島素的兩條鏈后，用人工合成的Ｂ鏈同天然的Ａ鏈相連接——這種牛胰島素的半合成在1964年獲得成功；第三步，經(jīng)過(guò)考驗(yàn)的半合成的Ａ鏈與Ｂ鏈相結(jié)合。這樣在工作量上雖然大大增加，但是51個(gè)氨基酸的排布被拆分成十幾個(gè)十幾個(gè)這樣子的氨基酸排布，這無(wú)疑是大大降低了合成的難度。

縱然如此，整個(gè)實(shí)驗(yàn)還是有一些難點(diǎn)和障礙，其中如何將A鏈和B鏈組合起來(lái)就是一個(gè)問(wèn)題。為此，研究人員將重點(diǎn)放在了解決“如何使A鏈和B鏈通過(guò)氧化重新組合起來(lái)”上。參與當(dāng)時(shí)課題實(shí)驗(yàn)的鄒承魯院士分析道：“胰島素是由兩對(duì)二硫鍵聯(lián)結(jié)的兩條肽鏈組成的。除鏈間二硫鍵外，在A鏈上還有一對(duì)鏈內(nèi)二硫鍵。因此，在工作初期，曾考慮了三種合成方案以供選擇。其中最為現(xiàn)實(shí)可行的方案是分別合成A鏈和B鏈，然后通過(guò)巰基的氧化使兩條鏈正確組合。當(dāng)時(shí)我的任務(wù)是摸索胰島素分子先經(jīng)過(guò)還原、分離純化之后的A鏈和B鏈?zhǔn)欠衲芡ㄟ^(guò)氧化重新組合形成天然的胰島素分子。這一問(wèn)題是胰島素人工全合成成功的關(guān)鍵?！睘榱搜趸贿€原的肽段，研究組人員歷經(jīng)艱辛，最終發(fā)現(xiàn)了不使用氧化劑而使氧化反應(yīng)在低溫下由空氣緩慢完成的方法。這使肽鏈獲得10％的活力恢復(fù)，由于肽鏈能以不同比例組合，巰基間形成二硫鍵的可能性是數(shù)不勝數(shù)的，在理論上應(yīng)該說(shuō)是無(wú)窮的。因此所得的10％的產(chǎn)率大大超過(guò)了巰基間隨機(jī)配對(duì)可能得到的產(chǎn)率。其結(jié)果暗示著胰島素的天然結(jié)構(gòu)是其所有可能結(jié)構(gòu)中最穩(wěn)定的一個(gè)。接下來(lái)便是具體合成兩條肽鏈了，盡管當(dāng)時(shí)已有了一些保護(hù)基團(tuán)和去除這些基團(tuán)的方法，但每種蛋白都有其獨(dú)特的性質(zhì)，具體問(wèn)題需具體對(duì)待，因此肽鏈的合成遠(yuǎn)非是一種成熟的常規(guī)的技術(shù)，對(duì)活潑的側(cè)鏈基團(tuán)而言，必須小心地保護(hù)它們以防它們參與肽鏈的延伸反應(yīng)而形成分叉的肽鏈。但在必要時(shí)，卻又要去掉這些保護(hù)基團(tuán)，才能成功地合成所需的胰島素肽鏈。因此這又是一個(gè)難點(diǎn)，但是研究小組最終還是攻克了這一難關(guān)。最后，通過(guò)小鼠驚厥實(shí)驗(yàn)證明了純化的人工合成胰島素確實(shí)具有和天然胰島素相同的活性。

合成過(guò)程中，研究人員向人工合成的牛胰島素中攙入了放射性14C作為示蹤原子，與天然牛胰島素混合到一起，經(jīng)過(guò)多次重新結(jié)晶，得到了放射性14C分布均勻的牛胰島素結(jié)晶，證明了人工合成的牛胰島素與天然牛胰島素完全融為一體，它們是同一種物質(zhì)。隨后，由中國(guó)科學(xué)院生物生化研究所副所長(zhǎng)曹天欽主持起草了論文，將這一重要科學(xué)研究成果首先以簡(jiǎn)報(bào)形式發(fā)表在1965年11月的《中國(guó)科學(xué)》雜志上，1966年4月，全文發(fā)表。以上就是整個(gè)牛胰島素合成的過(guò)程，看似簡(jiǎn)單，實(shí)則非常艱辛。

談到整個(gè)牛胰島素的合成在中國(guó)科技界的地位，其意義當(dāng)然是極為重要。在最近的新中國(guó)六十周年科技大事件評(píng)選中，牛胰島素的合成成為了新中國(guó)四大發(fā)明之一。僅次于袁隆平的雜交水稻和漢字激光照排，前兩項(xiàng)發(fā)明是具有劃時(shí)代意義，并且應(yīng)用相當(dāng)廣泛，許多普通百姓都知道這兩項(xiàng)發(fā)明。而牛胰島素的合成則完全是學(xué)術(shù)上的巨大成功，在整個(gè)生物科學(xué)領(lǐng)域和世界性的范圍內(nèi)都有重大的影響。人工牛胰島素的合成，標(biāo)志著人類在認(rèn)識(shí)生命、探索生命奧秘的征途中，邁出了關(guān)鍵性的一步，其意義與影響是巨大的。這是人類有史以來(lái)第一次人工合成有生命的蛋白質(zhì)。

但是，雖然牛胰島素的人工合成具有重大的學(xué)術(shù)價(jià)值和意義，可是其應(yīng)用性并不廣泛，實(shí)際使用價(jià)值也不高。擔(dān)任過(guò)人工合成胰島素課題北大研究組長(zhǎng)張滂甚至認(rèn)為“人工合成胰島素沒(méi)有任何應(yīng)用價(jià)值，人工合成的價(jià)格很貴，而今用的胰島素都是用生物方法合成?！蹦敲礊槭裁催@樣一個(gè)應(yīng)用基礎(chǔ)薄弱的學(xué)術(shù)成果卻能在民間有巨大的影響力呢？這不得不提及本次成果與諾貝爾獎(jiǎng)的淵源，可以說(shuō)人工合成牛胰島素是中國(guó)人在科學(xué)學(xué)術(shù)上離諾獎(jiǎng)最近的一次。不但在當(dāng)時(shí)寄予了很多人們的希望，直到現(xiàn)在還是依舊有很多人討論合成牛胰島素這一重要成果為何與諾獎(jiǎng)擦肩而過(guò)。本文也結(jié)合當(dāng)時(shí)的歷史背景在這里分析一下為何牛胰島素合成最終未能獲得諾貝爾獎(jiǎng)的一些原因。

對(duì)于沒(méi)有拿到諾獎(jiǎng)的原因，現(xiàn)在在眾多說(shuō)法中頗有影響力的是：每次諾獎(jiǎng)最多只能授予三人，但中國(guó)一下子報(bào)了十幾個(gè)，平衡了半天至少也得上四人，所以就沒(méi)有得獎(jiǎng)。于是多少年來(lái)國(guó)人對(duì)此“痛心疾首”。但是，首先事實(shí)的確是如此么？其次，撇開其他因素，這項(xiàng)研究工作真的有資格拿到諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)或者化學(xué)獎(jiǎng)嗎？我覺(jué)得可以從以下幾個(gè)角度上去分析：

其一，從有機(jī)合成的角度上來(lái)講，牛胰島素是一種由58個(gè)氨基酸殘基組成的多肽。在中國(guó)化學(xué)家把它人工合成出來(lái)之前，美籍化學(xué)家Vincent du Vigneaud已經(jīng)在世界上第一個(gè)合成出了一種由8個(gè)殘基組成的，具有生物活性的多肽——催產(chǎn)素。與Vincent du Vigneaud相比，中國(guó)科學(xué)家在合成牛胰島素的方法上并沒(méi)有本質(zhì)上的突破和創(chuàng)新，所以這也就從根本上決定了我國(guó)的工作是不可能被授予諾貝爾獎(jiǎng)的！反之，美國(guó)化學(xué)家Robert Bruce Merrifield由于發(fā)明了多肽的固相合成方法，這在方法學(xué)上是一個(gè)重大的突破，所以他獲得了1984年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。由此可見：諾獎(jiǎng)最看重的是方法本質(zhì)上的突破和創(chuàng)新。

其二，從生理學(xué)的角度上來(lái)講，牛胰島素也不是第一個(gè)人工合成的具有生物活性的多肽或者蛋白。在它之前，介于牛胰島素和催產(chǎn)素分子量大小之間的其它多肽也已被合成出來(lái)；在它之后，分子量更大的多肽也陸續(xù)被人工合成出來(lái)了。所以合成牛胰島素并不是說(shuō)前無(wú)古人，后無(wú)來(lái)者，它的重要性還沒(méi)有達(dá)到必須授予諾貝爾獎(jiǎng)的地步。

第三，從當(dāng)時(shí)的背景上來(lái)看，畢竟是處于“文革”期間，真正的科學(xué)研究被壓制，許多科學(xué)研究工作者們收到牽連。但這并不妨礙當(dāng)時(shí)的領(lǐng)導(dǎo)利用胰島素合成在西方的名氣大做文章。有些從未參與胰島素具體工作的人自己擠到前面，或被領(lǐng)導(dǎo)推至前臺(tái)。舉個(gè)例子，1973年，中國(guó)與美國(guó)的互訪成為可能。同年，一個(gè)生物化學(xué)家代表團(tuán)訪美。當(dāng)年的胰島素協(xié)作組長(zhǎng)，此時(shí)在名義上仍是上海生物化學(xué)研究所所長(zhǎng)的王應(yīng)睞教授被任命為副團(tuán)長(zhǎng)，而一個(gè)在胰島素化學(xué)合成即將結(jié)束時(shí)才剛畢業(yè)參加工作的人，由于某些原因，被指定擔(dān)任團(tuán)長(zhǎng)?？梢哉f(shuō)當(dāng)時(shí)人人都想?yún)⑴c進(jìn)來(lái)，各種利益錯(cuò)綜復(fù)雜，這也是妨礙此項(xiàng)工作獲得諾貝爾獎(jiǎng)的關(guān)鍵。

當(dāng)然以上幾點(diǎn)也只是一個(gè)猜測(cè)和分析，關(guān)于最終未能獲得諾貝爾獎(jiǎng)，北大研究組長(zhǎng)張滂教授也曾解釋，“中國(guó)沒(méi)有因人工合成胰島素獲得諾貝爾獎(jiǎng)，不過(guò)也沒(méi)有其他國(guó)家因?yàn)楹铣梢葝u素而獲獎(jiǎng)。”這句話可謂是一語(yǔ)中的，諾貝爾獎(jiǎng)的要求之一是“必須完全創(chuàng)新”，而人工合成牛胰島素的研究中，合成技術(shù)是已知的、沒(méi)有創(chuàng)新的方法，自然無(wú)緣諾貝爾獎(jiǎng)。

以今天的眼光回望，或許這項(xiàng)研究被賦予更多的是象征意義。但是我們依舊無(wú)法否認(rèn)人工合成胰島素在新中國(guó)科技史上的地位，它不僅僅是最接近諾貝爾獎(jiǎng)的一項(xiàng)成果，是生命科學(xué)史上的一個(gè)里程碑，更重要的是在當(dāng)時(shí)的歷史條件和背景下，這樣一個(gè)科學(xué)項(xiàng)目的成功帶給人民群眾的信心并傳播了科學(xué)的影響力。最終使得在那個(gè)動(dòng)蕩的十年，中國(guó)的科學(xué)研究還是得以延續(xù)和進(jìn)步，從而為之后我國(guó)的生命科學(xué)領(lǐng)域乃至整個(gè)科學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1]陳江：中國(guó)在60年代的人工合成牛胰島素研究沒(méi)有獲得諾貝爾獎(jiǎng)的真正原因 / 方舟子的博客http://blog.sina.com.cn/fangzhouzi 

[2]鄒承魯：關(guān)于人工合成胰島素的回憶 / http://www.bioon.com/biology/Class422/950.shtml

[3]新中國(guó)科技60年 /《環(huán)球科學(xué)》/ 中國(guó)科技報(bào)研究會(huì) 2009年第10期

[4]薛攀皋: 關(guān)于向諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)推薦我國(guó)人工合成牛胰島素成果的歷史真相

http://hi.baidu.com/antipseudoscience/blog/item/83648e8fabb893fa513d92d8.html

[5]百度百科 / http://baike.baidu.com/view/275376.htm?fr=ala0

本文系顆粒在線轉(zhuǎn)載于網(wǎng)絡(luò)，原文出自：施雨，生命科學(xué)學(xué)院生命科學(xué)，人工合成牛胰島素及其歷史地位，2014年03月04日。